La investigación del alzhéimer acumula reveses. Algunas empresas farmacéuticas ya han tirado la toalla. ¿Qué está pasando? Por Veronika Hackenbroch

El pasado otoño, un grupo de investigadores se recluyó en la sede central del gigante farmacéutico Lilly, en Indianápolis. La reunión tenía por objeto analizar los datos de un ensayo clínico espectacular, que ponía a prueba un fármaco contra el alzhéimer.

Muchos científicos se preguntan si las investigaciones no han seguido un camino equivocado durante los últimos años

El medicamento se llamaba solanezumab y era capaz de eliminar los beta-amiloides, fragmentos proteicos que se acumulan en el cerebro de los enfermos de alzhéimer. La cuestión fundamental era comprobar si el anticuerpo, además de eliminar los beta-amiloides, había logrado detener el deterioro de las capacidades intelectuales de los participantes en el estudio. La decepción no tardó en llegar. El solanezumab no era eficaz contra la demencia. La cotización de Lilly se hundió.

Poco después, otro fármaco experimental del mismo tipo, desarrollado esta vez por Merck, resultó ser igualmente inútil. Y a comienzos de enero Pfizer, la segunda mayor farmacéutica del mundo, anunció que abandonaba la investigación del alzhéimer tras cosechar multitud de fracasos.

Es cierto que todavía siguen en marcha numerosos estudios con medicamentos similares. Incluso es posible que en los próximos años asistamos a algún éxito. En la Clínica Universidad de Navarra, por ejemplo, se está verificando la efectividad de ABvac40, una nueva vacuna para retrasar o detener la aparición de los síntomas de la enfermedad. No obstante, muchos científicos, desconcertados, se preguntan si la investigación del alzhéimer no habrá seguido un camino erróneo durante el último cuarto de siglo.

Mutación genética

De ser así, podría significar la liquidación de buena parte de la línea de investigación preponderante hasta el momento. Lo bueno es que las preguntas críticas que llegan desde universidades e institutos de investigación ya implican de por sí un cambio. están conduciendo a los investigadores hacia ideas novedosas. Algo se está moviendo en la forma en la que se aborda la comprensión de esta enfermedad, en la orientación que deben adoptar los próximos estudios. Una nueva forma de pensar está tomando la palabra.

«Hemos entrado en un terreno nuevo en la investigación del alzhéimer», dice Pierluigi Nicotera, presidente del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas en Bonn. Desde la década de los noventa, una máxima ha dominado en la investigación del alzhéimer: los depósitos de amiloides en el cerebro de los pacientes desencadenan una cascada fatal que acaba conduciendo a la muerte de las neuronas, y por eso los amiloides han de ser el objetivo de los tratamientos.

Los médicos han estudiado durante años los cerebros de personas portadoras de una mutación genética que favorece el alzhéimer; personas que, como consecuencia de ello, desarrollan la enfermedad a una edad temprana. Así han descubierto que los depósitos de amiloides comienzan unos veinte años antes de que aparezcan los primeros síntomas, es posible que incluso antes, y que la cascada que se pone en marcha probablemente sea imposible de detener una vez superado cierto momento.

Que los depósitos de amiloides comiencen a formarse tan pronto es uno de los principales descubrimientos de los últimos diez años. Por tanto, lo que pudo pasar en muchos estudios fallidos es que, simplemente, se pusieron en marcha demasiado tarde. Sea como fuere, algunos investigadores ya apuntan a que no basta con poner el foco exclusivamente en los amiloides.

Procesos inmunes

Aspectos de la investigación que ocuparon un espacio marginal empiezan a cobrar importancia. Por ejemplo, el bioquímico Christian Haass, uno de los más prestigiosos investigadores del mundo en el campo del amiloide, ha empezado a adentrarse en un nuevo campo de investigación: los procesos inmunes que tienen lugar en el cerebro.

Hay quienes sospechan que la clave no está en las acumulaciones de amiloides en el cerebro, como se creía, y buscan nuevas respuestas

Alois Alzheimer, el descubridor de la enfermedad que lleva su nombre, ya encontró en 1906 alteraciones en las células inmunitarias cerebrales de su paciente Auguste Deter. A lo largo de estos últimos años se han descubierto numerosas mutaciones genéticas que incrementan el riesgo de desarrollar alzhéimer con la edad y que afectan al sistema inmune. «Y los genes no mienten», dice Haass.

Al bioquímico le interesa especialmente un tipo de células inmunitarias: las células de la microglía. Se trata de células devoradoras que actúan en el cerebro. Se ha podido observar en los cerebros de ratones vivos afectados de alzhéimer cómo estas células fagocitarias se abalanzan sobre los depósitos de amiloides para eliminarlos.

Sin embargo, muchas veces estos ataques fracasan. En ratones ancianos, y también en las personas, a menudo las células de la microglía parecen aletargadas, como exhaustas, poco combativas. «Pero creemos que es posible reactivarlas», dice Haass. De todos modos, el investigador piensa que, de funcionar, esta estrategia solo lo haría en los estadios preliminares de la enfermedad. Por lo general, la inflamación que provoca el ataque de estas células ocasiona más daños que beneficios.

La importancia de la proteína tau

Los investigadores Eva-Maria y Eckhard Mandelkow, del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas en Bonn, llevan mucho tiempo estudiando el alzhéimer y desafiando juntos el dominio durante estos años de las investigaciones basadas en los amiloides. Ellos prefirieron concentrarse en las proteínas tau. Estas proteínas, en su forma alterada, aparecen implicadas en numerosas enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer, el párkinson o la enfermedad de Huntington.

La proteína tau alterada se va extendiendo por amplias regiones del cerebro y contribuye a que las neuronas dejen de trabajar y finalmente mueran.

Tras los primeros fracasos de los estudios sobre el amiloide, las empresas farmacéuticas han reconocido la importancia de la proteína tau y diversos fármacos se encuentran en fase de prueba con pacientes, aunque por ahora sin grandes éxitos.

Las proteínas tau , en su forma alterada, aparecen implicadas en numerosas enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer, el párkinson o la enfermedad de Huntington.

Eva-Maria Mandelkow cuenta que lograron un primer avance clave hace diez años, cuando consiguieron desactivar la producción de la proteína tau alterada en ratones con alzhéimer gracias a una modificación genética. Los ratones recuperaron su capacidad de aprendizaje.

Dado que este mecanismo no funciona en humanos, los Mandelkow buscaron una sustancia apta para actuar como fármaco. Y la encontraron. De hecho, ya se había probado en humanos, aunque para tratar trastornos cardiacos.

Antes de llevar a cabo el experimento decisivo en sus ratones dementes, la científica lanzó una apuesta a sus colegas del laboratorio. «Me juego dos mil euros a que no funciona -dijo-. Pero nadie quiso aceptarla».

Hicieron mal. Habrían ganado la apuesta. «Cuatro semanas después de haberles administrado el fármaco, los animales volvían a ser capaces de aprender -cuenta Eva-Maria-. Por lo tanto, la curación de la demencia puede funcionar». De hecho, una de las grandes ventajas de un fármaco de este tipo es que podría actuar incluso en estadios relativamente tardíos de la enfermedad.

No hay una sola respuesta

No obstante, la científica advierte de los riesgos de centrarse únicamente en estas proteínas. «La investigación sobre el alzhéimer ha cometido durante mucho tiempo el error de confiar excesivamente en teorías concretas. Al final, lo que resulta determinante para el rendimiento de la memoria es que los puntos de conexión entre neuronas funcionen correctamente» dice. Y en el caso del alzhéimer son muchos los factores que ejercen algún tipo de influencia, no solo los depósitos de amiloides o las proteínas tau, sino también otros como el riego sanguíneo, los procesos inflamatorios o el metabolismo energético cerebral. Por supuesto, sería estupendo encontrar una molécula que fuese responsable única del alzhéimer, pero muchos científicos empiezan a creer que no la hay.

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